原创《唐红：乙肝抗病毒治疗中的耐药问题》
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记者：唐教授,您好！目前的核苷类口服乙肝抗病物已有5种,总的来说还存在一些耐药的情况,您是怎么看待抗病物治疗出现耐药问题的？
唐红：抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的主要策略,目前可供我们选择的抗病物有2类：一类是干扰素,一类是核苷（酸）类似物.抗病毒治疗是一个长期的过程,因为直到现在还没有哪一种药物能够在很短的时间内清除病毒,多数是在抑制病毒的复制.
而随着核苷类口服抗病物的长期应用,不可避免的就会出现一些耐药相关的问题,这是影响疗效的一个很重要因素.5种核苷类药物的耐药发生率是不一样的,比如较早用的拉米夫定、阿德福韦,以及替比夫定都是耐药等级比较低的药物,长期服用此类药物发生耐药的频率就比较高,现在的指南也不把它们作为一线药物的推荐.
就目前来讲,慢乙肝长期抗病毒治疗中耐药是可能发生的,但是现在耐药的发生没有以前那么多了,这是因为有强效低耐药的药物（如恩替卡韦、替诺福韦酯）对初治的患者能够将耐药发生的风险降至很低.并且有了替诺福韦,一些经拉米夫定、替比夫定治疗耐药,甚至是恩替卡韦耐药,也可以处理了.所以说,虽然乙肝抗病毒治疗耐药是一个问题,但却不像以前那样是个大问题,只要我们把管理做好,耐药的发生率会非常低,对患者的影响也会更小.
记者：患者出现耐药后有哪些危害,身体相关生化学指标会出现哪些变化？
唐红：如果慢乙肝抗病毒治疗过程中出现了耐药,那所用的药物对病毒就没有抑制作用了.最先的表现是病毒学反跳,即病毒学的突破,也就是原来在治疗过程中检测不到病毒DNA,在用药过程中却能检测到了：甚至到后来如果没有及时处理,可能发生生化学的突破,出现肝功能异常.这时如果再不处理,有的可能会发展成重症肝炎,所以说病毒性的耐药、临床的耐药都是可能发生的.特别是临床耐药出现后,转氨酶又升高,肝功出现异常,相当于治疗前功尽弃了.
记者：怎么做才能减少耐药的发生？
唐红：耐药的管理,是慢乙肝长期治疗中非常重要和关键的问题,应该分三个层面来管理.
首先,在开始抗病毒治疗前要对患者进行适应症评估,一定要有治疗适应症才能开始抗病毒治疗.如果患者肝功能一直正常,组织学也没有明显的炎症,那患者就处于所谓的“免疫耐受期”；这种情况下,即使患者病毒载量很高,进行抗病毒治疗的效果也是不好的.对处于“免疫耐受期”的患者,目前指南的建议是暂时不进行抗病毒治疗,但需要定期进行检查,如果达到抗病毒的指征就需要开始抗病毒治疗.所以治疗前掌握好适应症是非常重要的.
其次,在治疗过程中要进行监测和随访.在启动治疗前,首先要给患者讲清楚抗病毒治疗是一个长期的过程,需要定期的随访和监测.如果患者的依从性不好,对疗效会有影响,疗效不好反而引起耐药.监测的内容包括HBV DNA、肝功能指标,如果是肝硬化的患者,还应该监测一些肿瘤发生的指标,包括甲胎蛋白、B超等.监测的目的是看患者有没有出现应答不佳,或是出现病毒学突破耐药的情况.
如果患者用的是耐药率比较高的药物,比如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定,就一定要在24周进行观察,应答不佳者要实施加药或者换药的优化治疗策略.如果在监测过程中发现病毒学突破情况,病毒量比较高的患者,还需监测是哪个位点发生了变异导致耐药.如果能监测到突变发生的位点,就能够更好的指导用药以进行挽救治疗.
依据新版乙肝防治指南：如果用的是拉米夫定、替比夫定这一类药物,出现耐药时一般主张换替诺福韦或加阿德福韦,目前更多的主张换替诺福韦进行治疗；如果是阿德福韦出现耐药,可考虑加恩替卡韦进行治疗,也可以换替诺福韦；如果是多耐药,主张恩替卡韦加上替诺福韦进行治疗.所以耐药发生时都是会根据患者病毒的载量、肝功的情况以及耐药的位点来进行优化治疗的.
目前,使用强效低耐药抗乙肝病物的患者范围越来越广泛,耐药危害程度较以前是有所好转.但是,我们还是需要在临床治疗过程中关注抗病毒治疗耐药相关的问题.初始选药和定期监测和随访都是非常重要的,既能够有效预防耐药发生,即便耐药发生后也能及时正确处理.
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