原创《生死癌变五千年人类能否最终战胜癌症》
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近年来,有人认为癌症是工业化时代的一种人造疾病,事实上,人类和癌症抗争的历史很古老.葡萄牙里斯本国家考古博物馆内,有一具名为M1 的埃及男性木乃伊,他生活在距今大约2250 年前,去世时50 多岁.生物成像技术显示,M1 生前长期受前列腺癌病痛的困扰,且癌细胞在多处存在转移.这是目前发现最古老的癌症样本之一.
最新研究表明,大约三分之二的癌症是由于细胞复制时的随机DNA 突变产生.如此看来,癌症产生的机制被刻在人类遗传编码中,癌症伴随我们祖先的时间比我们想象的更久.英文中,癌症和巨蟹座是同一个单词（cancer）,它来自古希腊医学之父希波拉底,意为螃蟹.癌症的确像一只魔蟹,千百年来死死钳住病患,让人疼痛难忍又无法摆脱.
不可战胜的魔蟹：古人眼中的癌症
5000 年前的一天,一位埃及医生收治了一例肿瘤病人,病人胸部有一处凸起.“这处肿胀让他的胸部满是脓汁,并产生了脓肿,当触摸时,感觉很烫.” 医生记录道,“我用一种叫火钻的工具治疗他,你们应该灼烧他胸部上的肿块,不要阻止肿块自行裂开.”这一幕被记录在艾德温·史密斯莎草纸文献上,这是人类历史上第一部医学专著,包含了关于癌症最早的文字记载.
文献作者据信是法老的大臣、御医伊姆霍特普.伊姆霍特普设计了最早的金字塔,发明了木乃伊的制作技术,堪称古埃及的达·芬奇.他死后被神格化,被称为“智慧之神”,对他的崇拜文化远播至希腊.然而关于癌症,这位被神化的医生无奈写道：“没有希望,无法治愈.”伊姆霍特普认为,灼烧只能起到一定的缓解作用.罗马人也观察到手术切除肿瘤有时可以改善病人状况,但癌症往往会复发和转移.除了手术,各个文明都有用植物、矿物等药物来治疗癌症的记载.对此,医学史专家詹姆斯·奥尔森教授评论道：“为了治愈癌症,古人尝试了无数的药剂、植物提取物和药物组合,但无一奏效.”
各个古代文明中,癌症普遍被认为是不可治愈的疾病,并被看作是神灵的诅咒.这种观点在文化上影响深远.直到今天,仍然有许多人认为所有癌症都是不治之症,或者认为得癌症是报应,难以启齿.这样的观点影响了对癌症的正常治疗.
解剖刀与手术刀：把肿瘤切掉
1786 年,著名的英国外科医生约翰·亨特收治了一例肿瘤病人.亨特注意到病人腿上的肿瘤“如骨头般坚硬……发展迅速”.亨特为病人进行了截肢手术.但几周后,病人的体重开始下降,并且呼吸困难,手术7 周后,病人去世.通过解剖,亨特在死者的肺部发现了与腿部肿瘤类似的转移肿瘤.这一幕是18 世纪癌症医学的缩影——通过手术治疗癌症,通过解剖研究癌症.
早在2 世纪,罗马医生盖伦就致力于通过解剖学研究人体.然而在中世纪,由于希腊、罗马学术传统的衰弱和社会道德观念的限制,解剖学知识停滞不前.盖伦等罗马时代的解剖学研究在中世纪千年成为权威理论,其中的一些谬误,也如同亚里士多德的物体运动理论一样,很少被怀疑和修正.
文艺复兴带给人类的不仅是璀璨的艺术,更是了解自我和探索世界的精神.文艺复兴时代,通过对解剖学的研究,人类对人体结构的认识突飞猛进.1543 年,萨维礼出版了七卷本的名著《人体的构造》,为近代解剖学奠定基础.18 世纪,莫尔加尼首次尝试系统地通过解剖学分析死者的病症和死因,他在1761 年出版了《疾病的位置与病因》一书,开创了现代病理解剖学.
解剖刀下的探索,为我们描绘了人体的蓝图,外科医生就拿起手术刀紧随其后,按图索骥修理人体的故障.麻醉技术问世前,亨特和同时代的医生已经开始用精确的小手术治疗肿瘤.1846 年麻醉术的发明,更是带来了手术发展的黄金时代.约翰·霍普金斯医院的第一任外科主任威廉·豪斯泰德,作为最早掌握麻醉技术的外科医生之一,发明了大量癌症治疗技术.他发明的切除术经过改良后,在今天仍然是广泛使用的乳腺癌治疗方案.
豪斯泰德相信,只要能彻底切除癌症组织和周边组织,就能挽救病人.然而就像被亨特截肢的病人,许多病人最终还是因为癌细胞转移去世了.罗马医生凯尔苏斯在他的著作《医术》里写道：“在切除肿瘤后,即使伤口已经愈合,癌症还是会复发.”在一千多年后,虽然手术技术有了长足的进步,人类对癌症复发和转移还是一筹莫展.
从体液到DNA：癌症从何处来
豪斯泰德等外科医生开拓手术治疗癌症的同时,英国外科医生史蒂芬·佩杰特爵士在思考另一个问题：“是什么决定了癌症转移到哪个器官？”通过研究,佩杰特相信癌细胞是通过血液循环扩散到身体其他地方的.哪些组织适合癌细胞生长,癌细胞就容易在那里形成新的肿瘤.“种子被带往各个方向,但只有落在好土里的可以生根发芽.”佩杰特分析.这个著名的“土壤—种子”理论,经过现代医学技术的检验,仍然是准确的.
那么,最初的肿瘤又是哪里来的呢？关于癌症成因的医学理论,最早来自希腊文明.受到恩培多克勒四元素学说的影响,希波拉底认为人体存在血液、黏液、黄胆汁和黑胆汁四种体液.四体液在人体内失去平衡,是各种疾病的根源.希波拉底指出癌症的成因是黑胆汁过剩,这种理论影响了日后的盖伦,并由其进一步阐述和发扬,在文艺复兴以前被普遍接受.
自文艺复兴后,医学界涌现出许多替代体液理论的新理论.有人认为癌症源自不正常的淋巴液,有人认为癌症是外伤造成的.还有人认为癌症是一种传染病,这种错误的看法一度非常流行,以至于1779年,法国的第一家肿瘤医院不得不搬到兰斯城郊外.
1838 年,德国波恩大学教授约翰内斯·缪勒观察到,肿瘤是由细胞构成的,并且是由正常的组织产生的.这种观点在细胞分裂理论尚未形成的年代非常新颖、难得.缪勒的学生菲尔绍沿着这个理论更进一步,提出了“每一个细胞都来自另一个细胞”.菲尔绍还认为,正常细胞是在慢性的刺激中转化为癌细胞的.这些理论都让人类接近癌症的真相.
1915 年,日本教授山极胜三郎和市川厚一用煤焦油在兔子的皮肤上诱导了肿瘤.1911 年,美国生物学家裴顿·劳斯发现肉瘤病毒可以诱导鸡的癌症,这项研究获得了1968 年的诺贝尔生理或医学奖.今天的人类知道,各种有害的化合物如酒精、烟草、汽油、石棉等,病毒感染以及各种辐射,都有可能诱导正常细胞转化为癌细胞.因此,预防和控制病毒感染,避免接触致癌物质和辐射,对预防癌症非常重要.
量子物理学家薛定谔在1944年出版了《生命是什么》,开启了用分子和热力学视角理解生命的时代.受他鼓舞,沃森和克里克解出了人类遗传物质脱氧核糖核酸（DNA）的双螺旋结构,分子生物学的发展从此一日千里.通过大量的分子生物学和遗传学研究,如今我们知道,癌细胞是正常细胞积累有害的DNA 突变形成的.
每一个人类细胞都带有一套完整的遗传信息,以DNA 分子的形式储存在细胞核中,被称为基因组.DNA 分子中的遗传信息包括细胞如何合成每一个蛋白质的组装图纸,以及在什么情况下生产每个蛋白质的规则.而这些蛋白质,或作为生化反应的催化剂,或作为分子马达,或作为控制物质进出细胞的通道,或作为收发信号的装置,或作为组成细胞骨架的砖瓦,直接或间接影响着每一个生物过程.一个正常细胞往往需要来自其他细胞的生物信号,才能维持生存、繁殖和移动到其他位置.这些过程都受到严格调控,以确保身体运行有条不紊.而受到致癌物、辐射、病毒等影响,或者由于细胞复制DNA 时自然出错,一些细胞的DNA 会发生突变.这些突变有时是有害的,而大多数产生有害突变的细胞会被身体修复或清除.
人体有1 万亿个左右的细胞,每天有600 亿细胞要更新,长年累月下来难免有漏网之鱼.一些细胞的生存、增殖的调控机制因为DNA突变被破坏,而细胞处理调控失效的保护机制——抗癌基因——也因突变而丧失功能.这些细胞逐渐获得了无限生存、不受限分裂等能力,形成肿瘤.肿瘤中的一些细胞更是通过新的DNA 突变,进一步获得运动到身体其他部位的能力,这便是肿瘤的转移.
放射线和化合物：现代癌症医学
1895 年,德国物理学家威廉·伦琴在研究真空管的高压放电效应的实验中,偶然发现一种可穿透纸屏的射线.12 月28 日,伦琴发表了著名论文《一种新的X 射线》.这项研究被媒体报道,连同那张著名的伦琴妻子手骨X 光照片传遍世界.1901 年,首届诺贝尔奖颁发,伦琴获得了诺贝尔物理学奖.
人们很快想到X 射线可以用于癌症的诊断.然而,早期的X 射线诊断使用的剂量惊人.当时的放射科医生往往在自己的皮肤上进行测试,确定一个可以在皮肤上产生如日晒后红斑的“红斑剂量”,以此来估计X 射线的用量.不难想象,许多医生因为反复进行这种测试而得了白血病等癌症.如今X 射线诊断的辐射剂量被大大降低,限制在了安全范围内.
X 射线等放射线也可以用于放射性治疗.科学家发明了各种技术,减小放射线对正常细胞的伤害.质子治疗是目前最先进的放射性治疗技术之一,该技术采用高能质子束而不是X 射线来治疗肿瘤.质子束进入人体后,会逐渐释放能量,能量释放的最高点被称为“布拉格峰”.医生可以通过调整参数,让“布拉格峰”位于肿瘤上,在减少伤害正常组织的同时最大化杀伤肿瘤.人类自古以来试图用千奇百怪的药物治疗癌症,无一奏效,直到20 世纪,才出现真正有效的抗癌药物.1942 年,医生尝试向一位病人的淋巴肉瘤注射芥子气.之前失败的治疗让这位病人非常绝望,他同意承担一切风险试试新的疗法.一开始的治疗非常成功,肿瘤迅速消退,然而一个多月后,肿瘤开始复发并且产生了抗药性,最终病人在接受治疗96 天后死亡.
虽然芥子气治疗癌症的效果不甚理想,但后来科学家借鉴芥子气杀灭癌细胞的原理,研制了一系列化疗药.这些药物用破坏癌细胞DNA 的方法消灭癌细胞,被称为烷化剂.在芥子气实验后不久,科学家发现叶酸的类似物氨喋呤可以抑制癌细胞,它的衍生物氨甲喋呤直到今天还是一种常用的化疗药物.
20 世纪初,只有少数的癌症可用手术治愈,医生对癌症转移也束手无策.放疗和化疗的出现,让癌症治疗可以到达手术刀不能企及的地方,比如携带了血癌或者转移癌细胞的血液.1956 年,医生用氨甲喋呤首次治愈了转移癌症,此后,许多癌症治愈的方法被陆续发现.即使无法治愈的癌症,许多也可以通过放化疗长期控制病情,延长病人寿命.今天在美国,有2/3 的癌症病人可以在确诊后生存超过5 年.
个性化的战斗癌症医学的未来
2002 年6 月26 日,美国总统克林顿在白宫召开记者招待会,宣布人类基因组计划草图完成.克林顿说：“伽利略通过他的研究,领悟了上帝创造宇宙语言.而通过人类基因组计划,我们领悟了上帝创造生命的语言.”的确,基因组就像一本天书,生命的秘密都以DNA的形式书写在其中.
不同的DNA 突变,可能产生类似的癌症症状.比如表皮细胞生长因子受体蛋白（EGFR）,可以接收来自其他细胞的生长信号.EGFR 把信号传递给下游的信号蛋白分子,下游分子又把信号传递给更下游的分子,最终开启维持细胞生存和增殖的一系列程序.如果编码这些蛋白质中任意一个DNA 发生突变,产生的突变蛋白就有可能像心怀鬼胎的信使,自己捏造本不存在的指令,让癌细胞不受控地生存和增殖.这些肿瘤的症状可能非常类似,如果医生一概用EGFR 抑制剂来治疗,对那些由于下游分子突变产生的肿瘤是毫无作用的.
如果我们用DNA 测序技术事先知道肿瘤DNA 突变情况,可以制定更准确的医疗方案,这是精准医疗的核心概念之一.一位基因组科学界的权威人士曾预测：“在未来的肿瘤治疗中,如果不对肿瘤样本进行DNA 测序,是不负责任的.”为获取人类的全基因组信息,人类基因组计划耗资超过30 亿美元.得益于基因组计划的积累,特别是2005 年第二代测序技术问世以后,基因组测序的以“超摩尔定律”的速度下降.目前一个全基因组测序的已经接近1000美元,这让基因测序用于癌症治疗成为可能.
除了越来越低,DNA 测序技术还在其他方面进步.第二代测序的原理是获得大量很短的DNA信息片段（约150 个碱基）,然后根据人类基因组计划获得的基因组结构把这些短片段拼接起来.然而,肿瘤细胞基因组的结构与正常细胞非常不同,比如一些基因可能因为不正常的复制存在许多重复的拷贝.如果依据正常细胞的基因组结构来还原癌细胞基因组,就是削足适履.现在,许多科学家都在开发各种可以获得超长DNA 信息片段（几千至上百万碱基）的第三代测序技术,以获得更加真实、可靠的肿瘤基因组信息.
另一方面,科学家正在开发只需要单个细胞就可以测序的技术.通过单细胞测序技术,一来我们可以检测到血液中少量的癌细胞,或者癌症组织释放的核酸分子,实现癌症的早期诊断；二来在研究肿瘤的过程中,科学家可以单独研究每个细胞的基因组,而不是将它们混为一谈.肿瘤中往往有许多不同的细胞群体,这种研究可以帮助我们更好理解肿瘤的形成和生长.
除了DNA 测序,免疫治疗也提供了更多治疗癌症的可能.我们的免疫系统,就像一个身体内的制药工厂,免疫系统可以识别并清除身体中的“非我”.癌细胞虽然源自正常细胞,但往往有许多“非我”特征可以供免疫系统识别的.事实上,免疫系统的确清除了大部分的不正常细胞,但是存活下来的癌细胞往往获得了各种躲过免疫系统的方法.比如正常细胞表面有一种蛋白PD-L1,可以与免疫细胞表面的PD-1 相互作用,防止免疫细胞滥杀无辜.癌细胞表面往往也有大量的PD-L1,以躲过免疫细胞攻击.科学家通过开发PD-L1 或者PD-1抑制剂,可以促进免疫细胞杀死癌细胞,这种疗法目前对许多肿瘤效果显著.
我们还可以教会自身的免疫系统如何对抗肿瘤.比如,我们可取出病人体内的免疫细胞,用转基因的方式赋予这些免疫细胞识别和杀伤肿瘤的能力.这些细胞在体外扩增以后,又可以输送回病人体内,用来治疗癌症.这种被称为嵌合抗原受体-T 细胞（CAR-T）的技术,是目前癌症治疗研究的热点.
人类可以想象一幅未来癌症治疗的图景：在未来的医生看来,每个肿瘤都是独特的,因此每个患者都需要独特的治疗方案.人工智能会收集肿瘤的DNA 序列和其他指标,并对比以往的医疗、科研数据,辅助医生制定个性化的治疗方案.治疗的结果又会和肿瘤的数据被一同保存和分析,帮助研究人员、医生和计算机系统制定更好的治疗方案.未来的医生可能不再偏爱用小分子化合物治疗癌症.身体原本就存在各种机制,可以用更准确、高效的生物大分子识别和清除病害,比如通过免疫系统.免疫系统已经解决了我们遇到的绝大多数病害,我们只需要诱导、帮助它解决剩下的那一点.而在人工智能、自动化和合成生物学技术的帮助下,目前非常昂贵的个性化免疫治疗会变便宜.没人可准确预测未来,即使每个时代最杰出的人物,不管是盖伦还是豪斯泰德,对癌症治疗做出的判断,在今天看来都有谬误甚至荒唐之处.但我们能清楚看到癌症治疗技术在过去100 年里取得的巨大进步,许多革命性的技术正在指数式发展,并被应用到癌症治疗中.30 年后,笔者会步入老年,而对那时的癌症治疗技术充满信心.
◎ 来源| 凤凰周刊
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