原创《以身试药：癌症患者的绝地求生》
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临床试验是抗癌药上市前的最后一关,需要一批批癌症患者以身试药.对许多晚期患者而言,这是他们最后的机会.有人因此成为幸运儿,更多人则因耐药性和毒副作用不得不退出,他们要继续寻找新的药物,但在层层的审批程序下,新的机会并不容易及时获得.
肿瘤消失了
“你来太晚了！”医生的口吻已经说明了一切,但韩靖哲仍不愿朝最坏的方面设想.医生给了一张条子,让她留下电话号码,医生说要马上住院准备手术,但床位得等消息.她一眼就看到了上面的“CA”字样,学外语的她明白,这是“cancer”的缩写,就是癌症.
“怎么可能？是不是搞错了？”每一个被癌症找上的人在得知不幸时几乎都会有这样的发问,有时问医生,有时只能问自己.韩靖哲平时很少生病,性格开朗乐观,不是一个多愁善感的人,家里的煤气罐,她一口气能扛上五楼.她从未想过有一天自己会得癌症.
后来韩靖哲知道,自己是乳腺癌晚期,肿瘤有7cm×7cm,鸡蛋那么大.那时,59 岁的她正式退休才两年,天伦之乐的生活刚刚开始,“癌症”这个恐怖的字眼不由分说地飘入她的生活,在此后的十几年里,成为一道挥之不去的咒语.
事实上,乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤,据世界卫生组织数据统计,2008 年,全球女性乳腺癌新发病例高达138 万,46 万女性因此死亡.在中国,乳腺癌也已成为女性发病率最高的癌症.在目前的医学水平下,早期乳腺癌经过得当的治疗可以抑制乃至治愈,但韩靖哲这样的晚期乳腺癌患者,生存率会大打折扣.
不过,在影像图里,她的肿瘤如今已消失不见,只有肿瘤曾经肆虐的地方仍残留着阴影.在医生看来,这是个不小的奇迹,源于她一次亲身试药的经历.2007 年,韩靖哲加入了中国医学科学院肿瘤医院（以下称“医科院肿瘤医院”） 的一个临床试验组,使用上代号为“HKI-272”的抗肿瘤新药.这是惠氏公司研发的一种靶向药,主要用于治疗HER-2 阳性乳腺癌.HER2 阳性乳腺癌是乳腺癌中最凶险的类型之一.据世界卫生组织统计,中国每年有16.9 万名患者被新确诊为乳腺癌,其中,20%-30%的人群罹患的便是HER2 阳性乳腺癌.
“HKI-272”正在进行国际多中心I 期试验,医科院肿瘤医院作为中方临床研究机构之一参与了这一项目,十几名晚期HER2 阳性乳腺癌患者从该院入组,其中就包括韩靖哲.她所在的第二组使用的是赫赛汀（当时已经上市的靶向药）与“HKI-272”的联合治疗方案,以验证后者的辅助治疗效果.
服药两个周期后,大部分患者肿瘤得到控制,经过一段时间的治疗,约80%的患者肿瘤缩小.现在十余年过去,当初同组的数名患者仍在组用药,而同期入组的国外其他患者或离世,或因耐药性出组,试验组早已不复存在.这个结果甚至引起了研发药企的关注,他们不相信中国还有患者生存,特意派人来稽查数据,结果发现这些患者的确很好地活了下来.
其实,韩靖哲也曾一度徘徊在生死边缘.确诊后,她转到了医科院肿瘤医院,由于肿瘤太大不宜马上手术,她只能先住院化疗.化疗药物给身体带来的副作用异常强烈,恶心呕吐,吃不下饭.她一个人扛了过来.
化疗了两个多月,肿瘤缩小,具备了手术条件.
手术很顺利,肿瘤被切除,为了扫除残余的癌细胞,术后又进行了放疗,韩靖哲的病情稳定下来.这时她才知道,老伴在她确诊后不久也被查出恶性基底细胞癌,为了让她专心治疗,向她隐瞒了病情.
然而,癌细胞没有就此罢休.一年半后,2005 年第三次复查时,韩靖哲的肿瘤被发现转移至肺部,给韩家又一次重击.化疗、手术、放疗,人类目前针对癌症的三大治疗手段都宣告无效.面对再度袭来的癌细胞,留给她的似乎只有死路一条.
入组试药
“我真的无药可用了吗？”韩靖哲陷入绝境.这时,医生给她指向了另一条路———临床试验.为了确定药物的疗效和安全性,新药往往需要在人体进行药物系统性研究,上市前一般须经过I、II、III 期临床试验,其中I 期临床主要是初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验；II 期临床是治疗作用初步评价阶段；III 期临床是治疗作用确证阶段.
抗癌是一条在黑暗中摸索的道路,试药同样要面临许多未知的风险.但对于无路可退的癌症患者而言,试,就意味着机会.医生给韩靖哲推荐了当时正在进行临床试验的一款新药“埃博霉素”.刚开始用后对肿瘤起到了很好的抑制效果,伴随而来的副作用却令她十分痛苦.手脚麻木,浑身关节疼痛,容易发烧,夏天还要穿棉裤棉袄,晚上睡觉盖两床被子,即使这样还会觉得冷.因无法忍受药物带来的副作用,第十个周期后,她只能退出试验组.直到现在,还留下了手脚麻木的后遗症,“摸东西像摸沙子一样”.
面对肿瘤的步步紧逼,她选择继续试药.2007 年,她被推荐到另一个临床试验组,但几个月后招募受试者,入组条件发生变化,乳腺癌晚期患者被拒之门外.无奈之下,医生让她去另一个代号为“HKI-272”的试验组,从头到脚检查一遍后,签下知情同意书后,韩靖哲被允许入组试药.药物、检查都是免费的,她也有权随时退出试验.
入组以后,她每周五去医院输赫赛汀,每天口服试验药.因为刺激性强,她是在早餐吃一半的时候,再服下药物,试图减小对肠胃的刺激,但没用,腹痛腹泻依旧厉害,一天拉十几次,被折磨得虚弱不堪.为了避免其他药物干扰试验数据,受试者不能私自吃药止泻,医院倒是开了一种药,但根本止不住.对不良反应,她早有心理准备,幸运的是,新药的效果很快显现出来.55 天后去医院做CT,肿瘤从1 厘米缩小为0.3 厘米,韩靖哲看到了希望,但不敢掉以轻心.
她坚持服药,随着时间慢慢流逝,药物副作用也逐渐减弱,尽管还是会腹泻,但次数减少了很多,老人家笑称这反而有了减肥效果.一晃10 年过去,试验药从一开始的胶囊换成了片剂,剂量也发生了变化,专利权几经倒手,从惠氏到美国彪马生物科技.2017 年,HIK-272 终于通过FDA （美国食品药品监督管理局）批准上市,其正式名称为“来那替尼”.作为第一期临床试验的参与者,韩靖哲成为它的最直接受益者,既拯救了自己,又为后来的患者用到新药做出了贡献.
“一个新药从研发到走完临床试验上市,通常需要7 年到10 年的时间.对一名晚期癌症患者来说,如果对其他药物已经产生耐药性,你又没去参加试验,很难有机会等到新药上市.”临床研究促进公益基金秘书长李树婷说.她是医科院肿瘤医院GCP（药物临床试验质量管理规范） 中心办公室的原主任,2016 年退休.韩靖哲参加的临床试验项目就是李树婷一手推动的.2007 年他们与惠氏公司建立了早期研发中心（ECDC）,并开展了多项国际多中心I 期试验,而此前,国外肿瘤药进入国内一般是三期临床,如果等到三期入组试药,往往要滞后几年.这个时间,许多患者等不起.
李树婷是国内第一批从事临床试验规范工作的医务工作者.她介绍,上世纪90 年代,中国成为ICH（人用药品注册技术要求国际协调会议）的观察员国,从这时开始在临床研究方面主动与国际接轨.后来选取了10 家医院进行临床试验规范性试点,医科院肿瘤医院是其中一家.李树婷当时还在门诊部当主任,因为英语比较好被院里选中来做GCP.
临床试验工作的开展需要伦理委员会的参与,这在当时中国医学界还是个陌生的组织.1996 年,医科院肿瘤医院组建伦理委员会时,国内没有相应的章程或文件可供参考,李树婷和同事通过翻译国外的材料,写出了自己的章程.此后的数十年里,中国的临床试验发展迅速,国内充足的病源和较低的试验成本吸引了罗氏、惠氏、辉瑞、阿斯利康等一批跨国医药巨头在华设立研发中心,开展临床试验项目.但在患者群体中,临床试验的认知度并不高.早年间,中国患者一听说“试验”两个字就脸色大变,认为说者不安好心,要自己去当小白鼠,就算自己愿意,家属也不干.为了找受试者,李树婷那时候只能一个个去讲解.
“我们国家只有3%的癌症患者参加了临床试验,90%多的患者没有.”这个数字远低于欧美发达国家,李树婷说,这不仅是因为患者认知度较低,也与不同的试验机构之间缺乏消息沟通平台有关.很多试验项目招募不到合适的患者,而很多想参加的患者找不到合适的项目,这一错位失去的往往不只是试验机会,更是生存机会.
患者诉求与科研利益
今年4 月,韩靖哲的药被停了.自2011 年,来那替尼的专利权被转卖给彪马生物科技后,药企方面已经多次给出终止试验,停止供药的信号.去年,来那替尼获准上市后,仍在组试药的中国患者们已经预感到,断供随时可能发生.
作为全球范围内硕果仅存的一期受试者,药已经成为她们生命中不可或缺的一部分,但如果自费购买,一年至少要十几万元,这对一个普通的工薪家庭来说实在是一笔不菲的开支.受试者希望继续供药,于情于理都没错.但药企的确有终止试验的权力,李树婷说,如今临床试验已经完成,药物也已上市,停止供药也并不违规.
除了药企利益,在试验中,患者的如个人诉求也常常与科研目的产生矛盾.如韩靖哲使用的来那替尼最典型的副作用是腹泻和手足综合征,对肝功能和心脏也会有损害.且正如前文所述,在试验方案中,为避免数据干扰,受试者不能私自服用其他药物,医院开的药止不住腹泻,受试者只能自己适应.
而且,参加试验的头几年,韩靖哲每55 天要去医院做核磁、CT、骨扫描等全套检查、化验,一年6 次.她担心辐射太多,引起别的病变,曾向试验组提出少做几次,但没有获得回应.按照我国《药物临床试验质量管理规范》规定,临床试验的开展必须依循经过批准的试验方案,要调整必须经过审批,不能随意更改,试验人员也有不得已的苦衷.后来,韩靖哲见到李树婷时提及此事,在伦理委员会的推动下,定期检查才改为每半年一次.
李树婷曾遇到过一个项目,试验药物对肿瘤抑制效果十分显著,但对患者肝功能损伤厉害.而对癌症患者而言,良好的肝功能对后续治疗非常重要,李树婷要求肝功能达到某种程度的损伤时立即停止用药,但医生不同意,因为“药一停,肿瘤就长起来了”.到底是先护肝,还是先对付肿瘤,这样的纠结常发生在试验过程中.李树婷说：“我是站在伦理委员会的角度,特别注重患者的安全,但医生是在和肿瘤抗争的第一线,尤其想把肿瘤给控制住.”
一面是安全,一面是疗效,都事关受试者生命健康,如何平衡成为临床研究人员与伦理委员会之间经常面临的一个问题.“其实大家都是在和疾病斗争,不光是申办方、伦理委员会,还有研究者,我们都想让患者以最小的损伤获得最大收益.”
试验过程中最害怕出现严重不良反应事件,但很多晚期病人已经面临无药可用的绝境,临床试验是他们最后的机会.李树婷说,曾有受试者在用药不久后产生耐药性,一检查发现肿瘤进展,回去就自杀了,还有人坚持不愿意退组,跪下来求医生让他继续吃药.“现在有的试验是第一次检查病人肿瘤有进展后,如果医生认为患者临床上还能获益的话,会再让他吃一段时间,第二次检查如果还没有进展,就只能给他停药.”
有些患者还会为了继续用药而隐瞒不良反应.
除了药物的副作用,很多癌症患者不愿参与临床试验的一个顾虑是害怕被分到安慰剂组,接受不到治疗不说还白白耽误了病情.李树婷解释称,在临床试验设计中,除非患者已经没有其他有效的治疗方案,才会使用安慰剂,否则不会单纯使用安慰剂.比如韩靖哲参加的试验,赫赛汀被证明是治疗HER2 阳性偏晚期乳腺癌的有效药物,试验方案便采用的是联合用药的方式,对照组为赫赛汀加没有药物成分的辅料,而试验组为赫赛汀加来那替尼,即使是分到对照组,依然是当时已有的最有效的治疗方案.李树婷说：“肿瘤治疗本身是一个非常复杂的过程,没有什么药可以说百分之百有效,我们做试验的基本原则是假定药物无效,通过临床数据来证明它有效.”
“迟来的靶向药就是讽刺”
与韩靖哲一起入组试药的病友大多已经去世.她算了一下,当时一共三个组,第一组还在用药的有3 人,第三组9名受试者只剩1 人,而她所在的第二组一共有7 位受试者,现在还剩3 人.她印象很深的是,第一次检查时,同组一位受试者是坐轮椅去的医院,她出现了骨转移,药物已经对她体内的癌细胞失效,没过多久她就退组了,很快人就走了.
其实,大多数受试者都会因为耐药性,肿瘤复发或转移而不得不出组.在另一层现实里,更多人被严格的入组标准挡在了门外.尹强的母亲2011 年被查出肺腺癌晚期,由于病情严重,已经错失了手术机会.化疗结束后,医生建议他给母亲吃靶向药,但对做科研工作的他而言,一年数十万元的药费太过昂贵.他曾想过让母亲入组试药,但母亲被排除在外.
根据国家癌症中心2017 年发布的最新数据,中国每年新增癌症患者达360 多万,其中能参加临床试验的毕竟是少数.尹强走的是另一条路———购买印版（印度版）、孟版（孟加拉版）仿制药和原料药.有评论指出,这本质上还是在侵害药企的知识产权,不利于肿瘤药的创新和研发.
“迟来的正义也许是正义,但迟来的靶向药就是讽刺.”尹强对站在道德高地的言论不屑一顾,也不相信昂贵的靶向药真能纳入医保.他说,这些患者的哲学就是活着,入组试药是为了活着,购买仿制药、原料药也是为了活着,殊途同归.曾经死磨硬泡之下,医生告诉他母亲只有8 个月的时间.现在,还有半个月,母亲就跨越7 个年头,他认为,这才是意义.
疾病没有国界,但抗癌药有.国内药物研发能力不足已是众所周知的事实,而一款进口创新药要进入国内市场须经过重重审批.这一制度设计初衷本在于确保药物对本国公民的安全性,但实践过程中,它却成为患者延续生命的一大障碍,不仅推迟了患者获取药物的时间,也提高了药物成本.
2007 年发布的《药品注册管理办法》规定,新药临床试验审批的时间不得超过90 天,但实际的数据显示,2014年,中国1.1 类新药（即在国内外首次上市销售的化学合成药品）、3.1 类新药（即已在国外上市销售但未在国内销售的制剂及其原料药）及6 类新药（即已有国家药品标准的原料药或者制剂） 申报临床试验的平均审评时间为14 个月、28 个月和28 个月.放在美国,申报者向FDA提出新药临床试验申请后,若30 天内没有收到FDA 做出暂停临床研究的决定,便意味着通过审批.
背后有两组数字被很多人拿来对比：2014 年,中国食药监局机关行政编制为345 人,而根据数据,在2013年,FDA 仅药品与评估中心的员工就有3600 余人.零氪科技首席临床运营官李丽平曾长期在CRO （合同研究组织,专门提供药物研发外部服务） 工作,她介绍,美国的审批制度是“宽进严出”,对申请者的审查较为宽松,但一旦出现违法违规问题,惩罚极为严厉；中国则是“严进宽出”,申请者需提交大量的材料,且必须经过国家和省级药监管理部门的两级审批,获得批件后,方可进行临床试验.而且,尽管国家文件规定,临床试验项目只要获得牵头单位的伦理委员会通过,其他参与机构可以直接通过,但在具体执行中,试验项目仍要一家家医院提交审查.
冗长的审批程序大大拉长了药物上市的战线,很多癌症患者在新药上市前已经抱憾而终.2017 年6 月20 日,国务院常务会议确定,将有序加快境外已上市新药在境内上市审批.这对癌症患者而言是一个好消息.不过,国内临床试验中存在的问题远非一纸文件即可改观.目前,大部分临床试验在大城市的三甲医院进行,负责医生往往是医院的主任医师———他们权高位重,但也是医院最忙的一群人,能分配给患者或受试者的时间少得可怜,更难以要求他们亲自把关试验的进展.而这只是医疗体系之痼疾在临床试验中的一重投射.
李树婷去美国考察时曾到一家医院的临床试验中心,独立宽敞的办公区,100 多名工作人员,可人家一年做的试验项目才20 多个,反观自己带领的GCP 中心,她打趣说只能算三个半工作人员,小小的一间办公室,人多了都没处站,而她退休那年,中心手头有524 个临床项目.“没法比,人家做得特别专业,特别精细,我们就这么几个人.”
她曾向国家药监部门的朋友直言不讳地“建议”：“你们要是去一线临床待一待,看看患者们的眼睛,就知道新药的研发和试验多么重要.”这不是玩笑之言,在临床试验一线工作20 多年里,她接待过无数找上门来的患者,他们希望用到新药,但并不是每一个都能立刻入组试药.李树婷只能让他们留下电话,回家等消息,但往往最后电话打过去,人已经不在了.
如今,与癌细胞抗争了15 年后,韩靖哲已经从日常的柴米油盐中找到了另一种与肿瘤共处的方式.已74 岁高龄的她,每天上午仍要一个人从小区走到菜场,买完菜后再步行回去,15 分钟里,一个人默默地走,没有人能看出她曾与癌细胞殊死搏斗.
但是,医生不敢断言韩靖哲获得了最终的胜利,或许癌细胞只是沉睡了15年,是否会、何时会卷土重来,人类目前的医学水平尚无力左右.如果这一天真的到来,我们无法保证还有另一道药物构筑的防线可供抵挡.
癌症论文参考资料：
该文结束语，该文是适合以身试药和癌症患者和求生论文写作的大学硕士及关于癌症本科毕业论文，相关癌症开题报告范文和学术职称论文参考文献。
